PEG衍生物在PROTAC连接件的应用
发布时间：2023-02-09 点击数：227
蛋白靶向降解嵌合体PROTAC(Proteolysis Targeting Chimera)是通过泛素-蛋白酶体系统诱导靶向蛋白降解的一种全新技术。
PROTAC分子由三部分组成：
- 靶向结合目标蛋白的配体
- 招募E3泛素连接酶的配体
- 两者之间的连接件（linker）
PROTAC分子与靶蛋白和E3泛素连接酶形成稳定的三元复合物，E3泛素连接酶为靶蛋白贴上泛素标签，泛素化的靶蛋白被蛋白酶体识别并降解。而非共价PROTAC分子可与三元复合物解离，从而循环使用。
图1 PROTAC分子组成及作用机制[1]
PROTAC 连接件，将E3泛素连接酶配体与靶蛋白配体连接起来，其中linker的设计与选择对于PROTAC分子的成药性很重要。连接件的类型、长度和连接位点会影响PROTAC的结构刚性、疏水性和溶解性等，从而影响三元复合物的形成及最终的降解活性。据报道，PROTAC连接件的较佳长度从12个碳到超过20个碳不等。在PROTAC开发中常用的连接件是PEG、烷基链和烷基/醚。PEG是PROTAC开发中常用的连接件。根据统计，在已报道的PROTAC分子中有54%使用了PEG作为连接件[2]。
PEG连接件在PROTAC中的作用
01 PEG的引入可以增加PROTAC分子的水溶性，影响细胞渗透性，从而影响吸收。
02 通过使用不同链长的PEG可轻松实现对连接件长度系统性的改变，影响PROTAC分子的降解效率。
03 使用各种双官能化的PEG连接件，能够简单、快速地组装具有不同连接基团的分子，加速筛选得到有效的降解结构。
相较于传统的小分子抑制剂，PROTAC技术在活性、选择性、靶向“不可成药”蛋白、克服耐药性及用药途径等方面更有优势，近年来发展迅速，已成为新药研发中的一大利器。
PEG连接件产品列表
| 产品名称 | CAS No. | 分子量 |
|
Amino-PEG2-Propionic Acid
|
791028-27-8
|
177.2
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Amino-PEG3-Propionic Acid
|
784105-33-5
|
221.3
|
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Amino-PEG4-Propionic Acid
|
663921-15-1
|
265.3
|
|
Amino-PEG2-Acetic Acid
|
134978-97-5
|
163.2
|
|
Amino-PEG3-Acetic Acid
|
134978-99-7
|
207.2
|
|
Amino-PEG4-Acetic Acid
|
195071-49-9
|
251.3
|
|
Amino-PEG4-Alcohol
|
86770-74-3
|
193.2
|
|
Azido-PEG3-Alcohol
|
86520-52-7
|
175.2
|
|
Azido-PEG3-Acetic Acid
|
172531-37-2
|
233.2
|
|
Azido-PEG4-Propionic Acid
|
1257063-35-6
|
291.3
|
|
Propargyl-PEG6-Propionic Acid
|
1951438-84-8
|
348.4
|
|
Propargyl-PEG5-Amine
|
1589522-46-2
|
275.3
|
|
Bis-PEG6-Acid
|
119189-70-7
|
382.4
|
|
(S,R,S)-AHPC hydrochlorde
|
1448189-80-7
|
467.0
|
|
4-Hydroxy-thalidomide
|
5054-59-1
|
274.2
|
|
Pomalidomide
|
19171-19-8
|
273.2
|
|
(S,R,S)-AHPC-PEG2-acid
|
|
618.7
|
|
(S,R,S)-AHPC-PEG4-acid
|
2172820-12-9
|
706.9
|
|
(S.R,S)-AHPC-PEG6-acid
|
|
795.0
|
|
(S,R,S)-AHPC-PEG2-NH2 hydrochloride
|
2010159-60-9
|
575.7
|
|
(S,R,S)-AHPC-PEG4-NH2 hydrochloride
|
2010159-57-4
|
663.8
|
|
(S,R,S)-AHPC-PEG4-azide
|
|
703.9
|
|
(S,R,S)-AHPC-PEG6-alkyne
|
|
760.9
|
|
Thalidomide-o-PEG4-acid
|
2353563-50-3
|
522.5
|
|
Thalidomide-o-PEG4-NHS ester
|
2411681-88-2
|
619.6
|
|
Thalidomide-o-PEG4-t-butyl ester
|
2411681-87-1
|
578.6
|
|
Thalidomide-o-PEG4-amine
|
2401832-00-4
|
493.5
|
|
Thalidomide-o-PEG4-azide
|
2380318-57-8
|
519.5
|
|
Thalidomide-o-amido-PEG4-azide
|
2411681-89-3
|
576.6
|
|
Thalidomide-o-PEG4-propargy
|
2098799-77-8
|
488.5
|
|
Thalidomide-o-amido-PEG4-propargyl
|
2411681-90-6
|
545.5
|
|
Pomalidomide-PEG3-acid
|
|
477.5
|
|
Pomalidomide-PEG4-Ph-NH2
|
1818885-63-0
|
540.6
|
|
Pomalidomide-PEG4-azide
|
2271036-47-4
|
518.5
|
产品纯度均≥ 95% ,可根据客户需求提供不同纯度的产品。如您需要其它未列出的结构，欢迎您来电咨询，西宝生物会为您提供定制合成服务，为您的研发项目提供支持服务。咨询热线：400-021-8158。
参考文献
[1] Sun X, Gao H, Yang Y, et al. PROTACs: great opportunities for academia and industry. Signal Transduct Target Ther. 2019;4:64.
[2] Troup RI, Fallan C, Baud MGJ. Current strategies for the design of PROTAC linkers: a critical review. Explor Target Antitumor Ther. 2020;1:273-312.
